Dra Adoracion Corral Azor
¿De qué hablamos?
Los antagonistas de la vitamina K (AVK) (ver guía: Anticoagulación con antagonistas de la vitamina K) han sido los únicos anticoagulantes orales disponibles en el último medio siglo. A pesar de suponer un importante avance terapéutico, también conllevan múltiples limitaciones como son el estrecho margen terapéutico, las interacciones con alimentos u otros fármacos, la necesidad de monitorización o los subsecuentes ajustes de dosis.
En 2010 se introdujo dabigatrán (Conolly SJ, 2009), un inhibidor directo de la trombina en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV). En poco tiempo se añadieron rivaroxabán (Patel MR, 2011) y apixabán (Granger CB, 2011), ambos inhibidores del factor Xa. En poco tiempo se unirá edoxabán (Giugliano RP, 2013), por lo que a lo largo de 2016 dispondremos de 4 nuevos anticoagulantes orales (NACOs).
En la figura 1 podemos apreciar el nivel de la cascada de la coagulación en el que actúa cada uno de estos fármacos. Mientras los AVK interfieren a más de un nivel, los NACO tienen objetivos específicos. Dabigatrán tiene como diana la inhibición directa de la trombina, mediador final de la cascada de la coagulación que finaliza en la producción de fibrina. Por otra parte, los inhibidores del factor Xa bloquean este factor e, indirectamente, la generación de trombina. El factor Xa es el punto de convergencia de las vías extrínseca e intrínseca.
Figura 1. Puntos de actuación de los distintos anticoagulantes en la cascada de la coagulación.
Dabigatrán exilato es el profármaco del dabigatrán, un inhibidor directo de la trombina. Tras su administración oral se absorbe en el tracto gastrointestinal, alcanza su máxima concentración en plasma entre 30 minutos y 2 horas después y tiene una vida media de 12-14 horas. Dabigatrán inhibe competitivamente la trombina humana, de manera rápida y altamente selectiva, aunque reversible. Aproximadamente el 80% se excreta, sin cambios, por vía renal y el 20% restante se elimina por la bilis. Dado que el citocromo P450 no está involucrado en el metabolismo del fármaco tiene pocas interacciones. Es más, no es preciso limitar la ingesta de alimentos que contengan vitamina K (Stangier J, 2008). Por último, tanto la farmacocinética como la farmacodinámica son estables, lo que permite utilizarla a dosis fija, sin necesidad de monitorizar la coagulación.
Rivaroxabán es un inhibidor del factor Xa que se puede administrar por vía oral y actúa de forma selectiva, competitiva y reversible (Schirmer SH, 2010). Se absorbe rápidamente por vía oral, su máxima concentración en plasma tras una única administración en humanos es de entre 2 y 4 horas y su vida media es de 7-11 horas. Fundamentalmente se excreta por vía urinaria; dos tercios se metaboliza en el hígado y el tercio restante se excreta sin cambios (Eriksson BI, 2009). Un segundo fármaco de esta familia, apixabán, también posee una acción altamente selectiva y reversible. Tras la administración oral alcanza su máxima concentración plasmática al cabo de 3-4 horas y tiene una vida media de 8 a 15 horas (De Caterina R, 2012). Se metaboliza en el hígado vía CYP3A4 y, aproximadamente, el 25% de la dosis administrada se secreta sin cambios por vía renal. Por último, edoxabán es también un inhibidor del factor Xa y posee una acción potente y selectiva. Su absorción no está influenciada por la comida, alcanza concentraciones plasmáticas máximas a las 1 a 3 horas tras su administración y su vida media alcanza las 7-10 horas. Aproximadamente el 50% del fármaco absorbido se excreta por la orina sin cambios (De Caterina R, 2012).
En la tabla 1 se resumen las principales diferencias entre AVK y los NACOs disponibles a día de hoy.
| Tabla 1. Principales diferencias farmacológicas entre los antagonistas de la vitamina K y los nuevos anticoagulantes orales. | ||
| Warfarina | Nuevos anticoagulantes | |
| Comienzo | Lento | Rápido |
| Dosis | Variable | Fija |
| Efecto de los alimentos | Sí | No |
| Interacción con otros fármacos | Muchas | Pocas |
| Monitorización | Sí | No |
| Vida media | Larga | Corta |
| Antídoto | Sí | Sí |
¿Cuáles son sus indicaciones?
Los NACOs han sido aprobados para la prevención del ictus o embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) y, más recientemente, en la prevención de la trombosis venosa profunda y/o embolismo pulmonar recurrentes (TVP).
En los últimos años se han llevado a cabo múltiples estudios que evaluaron, con respecto a warfarina, la eficacia y seguridad de estos fármacos para las dos indicaciones en las que están aprobados.
1. Pacientes con fibrilación auricular no valvular.
Tras los estudios originales de cada uno de los fármacos (Conolly SJ, 2009; Patel MR, 2011; Granger CB, 2011; Giugliano RP, 2013) el primer metaanálisis que evaluó la eficacia y seguridad de los 4 NACOs en pacientes con FANV se publicó en 2014 (Ruff CT, 2014). Este metaanálisis fue el primero en incluir los estudios de todos los NACOs disponibles en ese momento. En conjunto, los nuevos fármacos muestran un perfil favorable apreciándose, con respecto a warfarina, una mayor eficacia (0,81-0,73-0.91; p<0.0001) en forma de reducción de ictus, y mayor seguridad (0,86-0,73-1.00; p=0.06). Sin embargo provocan tasas de hemorragias relevantes, similares a warfarina, en relación con el incremento de episodios de sangrado gastrointestinal. Otros estudios, en ámbitos no exactamente iguales, han obtenido resultados similares (Bruins KM, 2013; Salazar CA, 2014).
En conjunto la eficacia de los NACOs en la prevención de ictus es comparable, si no superior, a los VKA en estos pacientes (Eckman MH, 2015). Además generan un riesgo menor de complicaciones hemorrágicas graves, particularmente la hemorragia cerebral, que se reduce en un 50%. Por ello han de ser tenidos en cuenta en el manejo de estos pacientes. Sin embargo, la eficacia puede ser distinta según el fármaco elegido para diferentes tipos de pacientes. Determinar la eficacia y la seguridad de cada uno de los nuevos fármacos y establecer las ventajas que, frente a los demás, tiene cada uno de ellos en determinados perfiles de pacientes, solo se podrá conseguir con estudios comparativos directos entre ellos, que, a día de hoy, no existen. Por ello, la elección de un fármaco concreto en la práctica clínica ha de ser individualizada, basada en las características de cada paciente.
2. Pacientes con trombosis venosa profunda (TVP).
La anticoagulación es la piedra angular del tratamiento de pacientes con TVP. Sus objetivos principales incluyen tanto prevenir la extensión de la trombosis como evitar las complicaciones, tempranas (por ejemplo embolismo pulmonar) o tardías (por ejemplo, síndrome postflebítico). Por ello la anticoagulación está indicada en todos los casos de afectación proximal y en una gran mayoría aquellos con afectación distal. La decisión de iniciar este tratamiento en un paciente concreto debe de tomarse tras sopesar cuidadosamente los beneficios frente a los riesgos.
En los últimos años diferentes estudios han señalado la utilidad de los NACOs en pacientes con TVP y/o embolismo pulmonar (Agnelli G, 2013; Bauersachs R, 2010; Buller HR, 2012; Buller HR, 2013; Schulman S, 2009; Schulman S, 2014). En todos los casos se ha demostrado, al menos la misma eficacia que la warfarina y la misma, o mayor seguridad. Si bien todos ellos han demostrado su utilidad en el tratamiento, existen algunas diferencias de uso. A día de hoy, sólo rivaroxabán y apixabán han demostrado su utilidad en la fase inicial de la enfermedad, y pueden utilizarse desde el primer día. Por el contrario, si se considera más indicado usar dabigatrán o edoxabán, ha de iniciarse el tratamiento con heparina y solo al cabo de unos días cambiar a uno de estos NACOs (Kearon C, 2012).
En los últimos años diferentes estudios han proporcionado evidencias muy robustas que señalan que la eficacia de los NACOs no es inferior al tratamiento clásico en pacientes con TVP (Robertson L, 2015). Por otra parte, es un tratamiento seguro. Esto se fundamenta en la reducción, prácticamente un 50%, de los casos con hemorragias fatales. Este efecto podría ser mayor en los pacientes con TVP, con respecto a aquellos con FANV, dada su menor edad (Caldeira D, 2015). Por último, los NACOs poseen algunas ventajas clínicas y económicas puesto que no requieren controles rutinarios y tienen menos interacciones alimentarias y medicamentosas por lo que, en algunos ámbitos, pueden ser de uso más sencillo (Robertson L, 2015).
¿Cómo se usan?
La primera cuestión es determinar si uno de los NACOs es el fármaco más adecuado para nuestro paciente.
Hemos de tener en cuenta que, con un buen control del INR, tanto la eficacia como la seguridad de los AVK son adecuados y por ello, en general, se consideran el fármaco de elección. Sin embargo en muchas ocasiones es preciso cambiar este tratamiento. En España su prescripción requiere informe médico y homologación de recetas previa a su dispensación.
Si el paciente está en tratamiento con AVK los motivos reconocidos de cambio a NACOs incluyen:
- La presencia de un episodio tromboembólico o hemorrágico (no gastrointestinal) graves pese a un buen control del INR.
- La imposibilidad de mantener el INR en rango (entre 2 y 3) pese a un buen cumplimiento.
- Tener un acceso imposible, o muy complejo, a los controles convencionales.
Una situación distinta es que el paciente no esté usando AVK. En esta segunda hipótesis los motivos de preferir un NACO a los AVK serían:
- La hipersensibilidad conocida o contraindicaciones específicas de AVK.
- Antecedentes de hemorragia intracraneal.
- La presencia de un ictus isquémico con criterios clínicos y de neuro-imagen de alto riesgo de hemorragia intracraneal.
Lógicamente las interacciones con alimentos o fármacos que dificulten el control o bien las dificultades de acceso a los controles de INR deben de valorarse a la hora de proponer al paciente el fármaco que consideramos más adecuado. No debemos de olvidar que los pacientes prefieren los fármacos de administración más sencilla (Böttger B, 2015).
Si hemos decidido usar NACOs, antes de comenzar el tratamiento, hemos de evaluar si existen contraindicaciones. Ninguno de los 3 NACOs disponibles en la actualidad están indicados en el caso de que el paciente sea portador de una prótesis valvular ni tampoco si la paciente está embarazada o en periodo de lactancia. Antes de iniciarse el tratamiento es indispensable evaluar las funciones hepática y renal (tabla 2). En el caso de rivaroxabán, apixabán y edoxabán se aconseja evitarlos cuando se aprecie un deterioro moderado o severo de la función hepática o exista coagulopatía. En el caso de la función renal, el valor del aclaramiento de creatina determina si es posible usarlos y las dosis más adecuadas en cada caso (tabla 3).
| Tabla 2. Principales consideraciones a tener en cuenta para el uso clínico de los nuevos anticoagulantes orales. | ||||
| Dabigatrán | Rivaroxabán | Apixabán | Edoxabán | |
| Pauta | 150 mg/12h | 20 mg/24h | 5 mg/12h | 60 mg/24h |
| Ajuste de dosis |
110 mg/12h si:
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15 mg/24h si:
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2,5 mg/12h si:
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30 mg/24h si:
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| Administración | Con o sin alimentos | Con alimentos | Con o sin alimentos | Con o sin alimentos |
Precauciones
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Valorar reducir dosis según riesgo tromboembólico y hemorrágico si:
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| Interacción con fármacos |
Contraindicado su uso con:
Evitar inductores P-gp:
Monitorización si uso con amiodarona, quinidina, claritromicina.
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Evitar inhibidores CYP3A4 y P-gp:
Evitar dronedarona (limitada información clínica).
Evitar inductores CYP3A4 y P-gp:
|
Evitar inhibidores CYP3A4 y P-gp:
Evitar inductores CYP3A4 y P-gp:
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Precaución inductores P-gp:
No estudios con inhibidores proteasa VIH.
No ajuste de dosis con amiodarona, quinidina y verapamilo.
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| IH evitar | Child B o C | Child B o C | Child C | Child C |
| Tabla 3. Dosificación de los nuevos anticoagulantes orales según la función renal. | |||
| Función renal1 | Dabigatrán | Rivaroxabán | Apixabán |
| ClCr >50 | Dosis 150 mg/12h | Dosis 20 mg/24h | Dosis 5 mg/12h |
| ClCr 30-49 | Dosis 110 mg/12h | Dosis 15 mg/24h | Dosis 5 mg/12h |
| ClCr 15-29 | No usar | Dosis 15 mg/24h | Dosis 2,5 mg/12h |
| ClCr <15 | No usar | No usar | No usar |
| 1Aclaramiento de creatinina expresado en ml/min. | |||
Posología
Una vez tomada la decisión de iniciar el tratamiento las dosis generales de uso son 150 mg/12 horas en el caso de dabigatrán, 20 mg/24 horas para el rivaroxabán y 5 mg/12 horas en el caso de apixabán. Sin embargo es necesario ajustar las dosis en relación con la función renal (tabla 3). Además, existen otras circunstancias que obligan a tener ciertas precauciones. Así, dabigatrán y apixabán debieran reducirse de dosis para su uso en pacientes de más de 80 años y con bajo peso (por debajo de 50/60 kgs). Si bien las interacciones medicamentosas son escasas, hemos de tener la precaución de evaluar esta posibilidad sobre todo si el paciente usa determinados antiepilépticos o algunos antiarrítmicos o antimicóticos.
Inicio del tratamiento
En el caso de que el paciente no estuviera usando ningún anticoagulante, simplemente lo iniciaremos, a la dosis estándar de cada fármaco, tal y como se indicó en el apartado previo.
En el caso de que el paciente estuviese usando tratamiento AVK es preciso suspenderlo y realizar una determinación del INR. Si pretendemos iniciar rivaroxabán y el valor es inferior a 2 podemos iniciar el tratamiento el mismo día o al día siguiente si este valor está entre 2 y 3. Por el contrario, si el INR es superior a 3, será preciso repetir esta determinación a las 48-72 horas y actuar cuando su valor sea inferior a esta cifra. En el caso de desear iniciar otro fármaco, suspenderemos el AVK y realizaremos la determinación de INR 24 horas más tarde. Si el valor es inferior a 2 iniciaremos el tratamiento y si es superior repetiremos el estudio a las 24 horas.
Planificando la interrupción del tratamientoEn muchas ocasiones es preciso interrumpir temporalmente este tratamiento; por ejemplo ante la necesidad de un procedimiento invasivo programado o una intervención quirúrgica. En la tabla 4 se resumen los tiempos de suspensión y reinicio de los distintos fármacos. Como se puede observar se trata de una selección sencilla si conocemos tanto el riesgo del procedimiento a realizar como el aclaramiento de creatinina (Weitz JI, 2015).
Una vez tomada la decisión de iniciar el tratamiento las dosis generales de uso son 150 mg/12 horas en el caso de dabigatrán, 20 mg/24 horas para el rivaroxabán y 5 mg/12 horas en el caso de apixabán. Sin embargo es necesario ajustar las dosis en relación con la función renal (tabla 3). Además, existen otras circunstancias que obligan a tener ciertas precauciones. Así, dabigatrán y apixabán debieran reducirse de dosis para su uso en pacientes de más de 80 años y con bajo peso (por debajo de 50/60 kgs). Si bien las interacciones medicamentosas son escasas, hemos de tener la precaución de evaluar esta posibilidad sobre todo si el paciente usa determinados antiepilépticos o algunos antiarrítmicos o antimicóticos.
Inicio del tratamiento
En el caso de que el paciente no estuviera usando ningún anticoagulante, simplemente lo iniciaremos, a la dosis estándar de cada fármaco, tal y como se indicó en el apartado previo.
En el caso de que el paciente estuviese usando tratamiento AVK es preciso suspenderlo y realizar una determinación del INR. Si pretendemos iniciar rivaroxabán y el valor es inferior a 2 podemos iniciar el tratamiento el mismo día o al día siguiente si este valor está entre 2 y 3. Por el contrario, si el INR es superior a 3, será preciso repetir esta determinación a las 48-72 horas y actuar cuando su valor sea inferior a esta cifra. En el caso de desear iniciar otro fármaco, suspenderemos el AVK y realizaremos la determinación de INR 24 horas más tarde. Si el valor es inferior a 2 iniciaremos el tratamiento y si es superior repetiremos el estudio a las 24 horas.
Planificando la interrupción del tratamientoEn muchas ocasiones es preciso interrumpir temporalmente este tratamiento; por ejemplo ante la necesidad de un procedimiento invasivo programado o una intervención quirúrgica. En la tabla 4 se resumen los tiempos de suspensión y reinicio de los distintos fármacos. Como se puede observar se trata de una selección sencilla si conocemos tanto el riesgo del procedimiento a realizar como el aclaramiento de creatinina (Weitz JI, 2015).
| Tabla 4. Manejo de los nuevos anticoagulantes orales en pacientes que requieren un procedimiento invasivo. | ||||
| Días hasta procedimiento | Días desde procedimiento | |||
| Fármaco | Suspender | Reiniciar | ||
| Riesgo | Bajo | Todos | Perder 1 dosis | |
| Medio | Dabigatrán, CrCl >50 ml/min | Entre 1 y 2 | Entre 1 y 4 | |
| Dabigatrán, CrCl 30-50 ml/min | Entre 2 y 5 | Entre 1 y 4 | ||
| Riv/Apix, CrCl >30 ml/min | 1 | Entre 1 y 4 | ||
| Riv/Apix, CrCl <30 ml/min | 1 | Entre 1 y 4 | ||
| Alto | Dabigatrán, CrCl >50 ml/min | Entre 2 y 3 | Entre 2 y 4 | |
| Dabigatrán, CrCl <50 ml/min | Entre 4 y 6 | Entre 2 y 4 | ||
| Riv/Apix, CrCl >30 ml/min | 2 | Entre 2 y 4 | ||
| Riv/Apix, CrCl <30 ml/min | Entre 2 y 3 | Entre 2 y 4 | ||
Modificación de los estudios analíticos habitualesEs evidente que al tener una actividad predecible, estos fármacos simplifican tanto la práctica clínica como la vida del paciente. Si bien no es preciso realizar estudios de coagulación en la práctica clínica rutinaria, sí puede ser muy útil hacerlos en situaciones de emergencia como sangrado activo, intervención urgente o sobredosis del fármaco. Los tiempos de tromboplastina parcial activada (TTPA) y de protrombina (TP) son tests disponibles en todos los centros. Como regla general, el TTPA suele estar elevado en pacientes que toman dabigatrán, si bien un valor normal no excluye totalmente su presencia. De la misma forma, el TP suele estar elevado en pacientes que usan rivaroxabán o apixabán (Fawole A, 2013). Además, un tiempo de trombina normal excluye la presencia de una cantidad significativa de dabigatrán. Por lo tanto este test puede ser particularmente útil en pacientes que precisan una intervención quirúrgica de alto riesgo de sangrado y que están usando dabigatrán de manera habitual (Fawole A, 2013). Por último, existen técnicas que establecen la actividad anticoagulante del factor Xa y, probablemente, son un mejor indicador que el TP por lo que debieran de usarse cuando sea preciso y estén disponibles (Barret IC, 2010).
Manejo de situaciones de sangrado y antídotosCuando su uso es adecuado, los NACOs tienen un riesgo de sangrado similar, o incluso inferior, a la warfarina. Además, su vida media es más corta. Por ello, en los pacientes con sangrado activo, el tiempo en el que es preciso un tratamiento de soporte puede ser mucho más breve que con warfarina (Rosenberg DJ, 2012). En el caso de un sangrado menor, como epistaxis, debe de ser suficiente el uso de medidas locales. Cuando el sangrado tenga una mayor entidad será necesaria la retirada del fármaco, la monitorización clínica, trasfusión de sangre cuando sea preciso y el tratamiento directo de la etiología (Fawole A, 2013).
Los episodios de sangrado que puedan poner en peligro la vida del paciente requerirán la intervención agresiva en una unidad de cuidados intensivos que incluya la retirada del fármaco, aporte de fluidos, trasfusión sanguínea y la compresión mecánica del punto de sangrado, si es accesible. En el caso de ser precisa una cirugía, en el caso de dabigatrán, se recomienda esperar 12 horas desde la toma de la última dosis siempre que sea posible. Además, en estos casos, se puede considerar el uso de agentes no específicos que podrían revertir el efecto de los NACOs. En el contexto de sobredosis por dabigatrán, el lavado gástrico y la administración de carbón activado pueden tener beneficio clínico si se realizan antes de 3 horas tras la ingestión del fármaco (Fawole A, 2013). La hemodiálisis puede revertir parcialmente el efecto de dabigatrán puesto que hasta el 35% del fármaco se encuentra unido a proteínas. Sin embargo, hemos de tener en cuenta que el uso de hemodiálisis en caso de sangrado severo puede ser de muy difícil aplicación (Kaatz S, 2012). En pacientes en tratamiento con rivaroxabán, un estudio apreció que el complejo protrombínico activado (Marlu R, 2012) podría ser un antídoto razonable.
En los últimos meses han aparecido dos antídotos específicos: idarucizumab (antídoto específico de dabigatrán) (Pollack CV, 2015) y andexanet (antídoto específico de rivaroxibán y apixabán) (Siegal DM, 2015). Ambos han demostrado revertir el efecto anticoagulante de manera rápida y completa, en la mayoría de los pacientes y en el plazo de pocos minutos tras su administración. Si bien es cierto que una medicación es segura por causar pocas complicaciones, la disponibilidad, en los próximos meses, de ambos fármacos permitirá un mejor manejo clínico no sólo de complicaciones potencialmente graves (por ejemplo hemorragia digestiva) sino también de otros problemas concomitantes que requieren de una actuación decidida y un tratamiento temprano.
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